抗腫瘤

創新藥物MEK

2017-10-26 09:36
創新藥物MEK項目介紹
 
一、藥物基本信息
申報類別:生物製品1類。
適 應 症:抗腫瘤藥。腫瘤血管抑製劑。
作用機製:
MEK蛋白包括115個氨基酸,具有叁靶點的功能。即,既能作用於基質金屬蛋白酶(MMP),抑製其活性,又能作用於內皮細胞中的endostatin(內抑素)和agiostatin的受體,通過協同作用,增強其對腫瘤血管內皮細胞轉移、增殖和生長的抑製作用。藥效學研究表明,其抗腫瘤效果極其顯著(見圖一、二)。
說明: 肺部遷移圖像(待亮調) 拷貝
圖一  MEK抑製肺癌的轉移

圖二  高、中、低濃度的MEK與恩度、環磷酰胺抑瘤效果比較
 
其    他:
本項目已申請相關多肽、編碼基因及應用專利。
目前項目已經完成的工作包括:主要藥效學;一般藥理學;初步藥代;初步毒理;實驗室小試生產工藝(發酵體積到50升,可提取MEK原料藥約100g)。
 
二、研究背景
血管生成是指毛細血管從業已存在的血管周圍生成的過程。正常的血管生成被嚴格控製於某些短暫的、特定的生理過程,如生殖過程、發育過程和傷口愈合過程;而持續的血管生成是某些病理代償性增生的結果,如實體腫瘤的生長與轉移、糖尿病晚期視網膜神經血管的形成等。事實上,如果沒有血管生成,原發腫瘤的生長不會超過1-2mm。新生血管為不斷增殖的惡性細胞提供所需的營養原料,這就為抗腫瘤提供了一條新思路,即抑製腫瘤血管產生。目前已發現了多種因子具有抑製腫瘤血管生長活性,其中以endostatin(內抑素)、angiostatin和纖溶酶原K5(以下簡稱K5)為代表,這些因子以成為開發治療腫瘤藥物的熱點。
人的endostatin是膠原XVⅢ的酶解產物,能抑製內皮細胞增殖,從而抑製在體血管生成及抗動物移植腫瘤。由於重組的endostatin需經過再折疊才具有水溶性,其自然折疊率很低,99%的重組edostatin會以沉澱的形式丟失,而且endostatin具有熱不穩定性,這些因素障礙endostatin繼續推向臨床研究。
Engiostatin是血纖溶酶原(plasminogen)的一部分,相當於其98-440氨基酸殘區,即此酶原的第1至第4kringle區,分子量為38KD。血纖溶酶原共含5個串聯的kringle區, 對不同kringle序列產物活性的研究表明,除kringle 4外,kringle1、2、3、5的產物都分別有程度不同的抑製血管生成活性,前三個kringle序列表達活性幾乎是angiostatin的兩倍。kringle 5(以下簡稱K5)雖不屬於engiostatin, 但它在大腸杆菌中單獨表達的產物的血管抑製活性比kringle 1-3的產物還高。另外,K5也抑製內皮細胞遷移這一血管生成的重要步驟。K5分子量小(16KD),易於穿透,不易降解,在大腸杆菌中表達產物為可溶性,避免了endostatin的再折疊和複性問題。正因為如此,K5有希望開發成為治療與新生血管生成相關的腫瘤、視網膜疾病的有效藥物。
與傳統的抗腫瘤化療藥物比較,血管生成抑製劑屬於抗血管生成療法,不產生耐藥性。評價抗瘤療效最重要的決定因素之一是能否引起耐藥性。腫瘤化療藥物直接作用於腫瘤細胞,由於腫瘤細胞基因組的不穩定性和高突變率以及對環境的適應性都會使化療藥物產生耐藥性,加之化療藥物對發生了突變細胞株的選擇作用,常常在若幹個治療周期後,腫瘤細胞對一種或幾種化療藥物完全耐藥。相對腫瘤細胞而言,血管內皮細胞是人體的正常細胞,具有相對的基因穩定性,所以作用於腫瘤血管內皮細胞的K5不會產生耐藥性。另外,化療藥物屬於細胞毒藥物,常造成骨髓抑製、胃腸道反應或脫發等嚴重毒副反應,而K5可能僅對傷口愈合和女性妊姃有一定影響。
現有的研究表明基質金屬蛋白酶(MMP)在腫瘤的發生發展和遷移中起著重要作用,抑製MMP可以有效抑製腫瘤的生長,以MMP作為靶點的藥物已在臨床上使用。
盡管以抑製新生血管生成的藥物用以治療腫瘤取得的很大進展,以MMP作為靶點的藥物也在臨床上廣泛使用,但以單一靶點治療腫瘤的藥物其臨床效果都不盡人意。其主要原因是腫瘤是多因素多階段形成的複雜疾病,抑製任意一種因素和途徑也許不能產生足夠的效應來抑製和治療腫瘤。因此,臨床上提倡組合給藥成為新的治療思路。多靶點藥物也因此運用而生。臨床研究表明,多靶點藥物的療效都有高於單靶點的藥物分子。
基於多靶點藥物的設計理念,我們設計了一個多肽(蛋白)藥物。這個藥物將抑製MMP的小肽,K5氨基酸序列以及內抑素活性區域融合在一起,形成一個新的融合蛋白MEK。MEK包括115個氨基酸,具有叁靶點的功能,既能作用於MMP,抑製其活性,又能作用於內皮細胞中的endostatin和agiostatin的受體,從而協同和增強其抑製內皮細胞的轉移,增殖和生長抑製作用。利用基因工程的方法,我們在大腸杆菌表達了這個重組蛋白,並從分子,細胞到整體水平,在體內外驗證了它的作用靶點及效果。實驗表明,MEK比單一靶點的小肽抑製劑,K5以及內抑素(臨床藥品恩度)作用效果都強,能夠顯著的抑製腫瘤生長和轉移,延長生存期。因此,MEK可能成為新一代的腫瘤藥物。
從20世紀末幾個抗血管生成因子的基因被發現以來,人們給予了極大熱情希望研發出新一代的基因工程抗腫瘤藥物。目前同類基因工程藥物內抑素和Angiostation已在美國和歐州其它國家上了臨床試驗,其中內抑素已進入了II其臨床試驗階段治療各種實體瘤。而在中國內抑素已經獲得新藥證書,其藥品名為恩度,在國內已經上市和銷售,但其療效一直受到醫學界的質疑。美國的Entre Med公司從波斯頓兒童醫院收購了內抑素的知識產權,現在又在開展製劑方麵的研究工作,正在研製病人可以自主給藥的方式。與上述項目不同,MEK蛋白項目與紫杉醇、環磷酰胺做過陽性對照,藥效優異,目前為止是全世界獨一無二的,可以預期,將來也會成為一個獨一無二的產品。
 
三、知識產權情況
項目具有完全自主知識產權,除前述已申請的專利外,我們將依據項目商業化的需要規劃和申請係列專利,包括中國專利、PCT及世界各國專利。
 
四、項目市場和經濟效益分析
1. 抗腫瘤藥市場概況
目前,在全球醫藥市場中抗腫瘤藥物位於心血管係統用藥和中樞神經係統用藥之後,是第三大藥物領域。近年來增長速度較快,2004年全球抗腫瘤藥物市場總銷售額為240億美元,2007年猛增至396億美元,2008年達到483億美元,2009年達到550億美元。
2009年抗腫瘤藥物國內樣本醫院的購藥金額為62億元,據此推算,我國2009 年總體抗癌藥市場規模在200億元以上,是我國各類藥品中所占份額較大的治療藥物市場。
根據2002至2009年(8年,7個增長段)的全國16個典型城市抽樣醫院用藥統計顯示,抗腫瘤藥物呈穩步、快速增長的趨勢。平均年增長率34.43%。
 

單位:億元
2002-2009 年臨床用抗腫瘤藥金額增長趨勢
 
2. 本項目的經濟效益分析
按照目前藥理研究結果,MEK蛋白預計將以靜脈或皮下注射方式給藥,一個療程注射10次。每次一針,如每針售價為8000元,每個療程的費用為80000元。按照目前的製備工藝和水平,每針的成本估計在200元以下。
 
 
五、項目風險分析

1、政策和法規風險

本項目為生物製品1類新藥,用於惡性腫瘤的治療。參考國家的審批慣例,對此類臨床急需的品種,向來是予以支持的,本項目的政策法規風險極小。

2、技術風險

項目已完成成藥性研究,目前正在進行臨床前研究,技術風險已大大降低。

3、市場風險

從臨床用藥及已完成的研究工作看,本項目在市場上具有絕對的競爭力。
當然,要完成項目仍需進行臨床前和臨床研究後才能上市,因此,需要一定的研究周期。
為此,我們將組成強大的科研課題組、凝聚優秀科研團隊並聯合北京大學等科研院所進行聯合開發,同時申請國家基金的支持,靠嚴格的項目管理縮短該藥物進入市場的周期。
 
六、項目進度簡介
正在進行臨床前研究。
我們已成功構建了表達可溶分泌型的人源MEK大腸杆菌表達係統,每升的表達量可達200毫克以上,並建立了分離純化的實驗室工藝。利用該工藝獲得的MEK已成功進行了大量的臨床前研究。
 
七、項目優勢分析
1. 未來將成為擁有自主知識產權的抗腫瘤血管生成的生物製品1類新藥;
2. 腫瘤患者數量巨大,本產品成功上市將帶來巨大的社會效益和豐厚的經濟效益;
3. 是臨床急需品種,政策法規風險小;
4. 成本適中,項目利潤空間極大;
5. 世界上首個針對腫瘤血管生成的多靶點藥物,預期會成為 “重磅炸彈”;
6. 已經完成了部分臨床前研究,製備工藝方麵,目前,表達、發酵、分離純化工藝已完成研究,具備了工業化生成的基礎。
 

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